Sooji Shin

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출생결함

출생결함, 선천기형 그리고 선천이상은 출생시 존재하는 구조적, 행동적, 기능적 그리고 대사 이상을 의미하는 동의어이다. 이러한 이상을 연구하는 학문을 기형학과 이상형태학이라고 부른다. 이상형태학자들은 대개 임상유전학 분야에 속해 있다. 주요 구조적 이상은 살아서 태어나는 영아의 2~3%에서 발생되며, 추가적으로 5세 때까지 2~3%정도가 더 발견되어 총 구조이상은 4~6%이다. 출생 결함은 영아 사망률의 약 21%를 차지하는 주요 원인이며, 65세 전에 추정수명보다 먼저 사망하는 다섯 번째 원인이고 장애를 유발하는 주요한 원인이다. 출생결함은 또한 인종간 차이를 보이지 않는다. 이시안, 아프리카아메리칸, 라틴아메리칸, 백인종, 그리고 미주원주민 모두에게 출생결함에 의한 사망률은 같다.

출생결함이 있는 사람들의 40~60%에서 그 원인이 알려져 있지 않다. 염색체이상이나 돌연변이유전자와 같은 유전적 인자를 가진 경우가 15% 정도이며, 환경적 요인에 의한 출생결함이 약 10%, 그리고 유전적 영향과 환경적 영향이 합쳐진 다인자성 유전이 약 20~25%이며, 쌍둥이 형성에 의한 원인이 0.5~1%이다.

작은 이상이 신생아의 15% 정도에서 발견된다. 작은귀증, 색소반점, 그리고 짧은 눈꺼풀틈새와 같은 구조적 이상은 그 자체로는 건강에 치명적이지 않으나 일부의 경우 큰 결함을 동반하기도 한다. 예를 들면, 작은 이상이 하나 있는 영아의 경우 3%에서는 큰 결함이 있다. 작은 이상이 두 개인 영아는 큰 결함을 가질 가능성이 10%이며, 작은 이상이 세 개 이상인 영아는 큰 결함을 가질 가능성이 20%에 이른다. 그러므로 작은 이상은 보이지 않는 다른 심각한 결함을 진단하는 중요한 단서가 된다. 특히 귀이상은 다른 결함이 있다는 것을 쉽게 알려주는 표지이며, 실제로 증후군기형을 보이는 모든 어린이들에게서 귀이상이 관찰된다.

이상의 종류

기형은 기관발생과 같은 구조물 형성시기에 일어난다. 기형은 완전 또는 부분적인 구조결함 또는 정상적 구조의 변경을 초래한다. 기형은 환경 인자와 유전 인자가 각각 작용하거나 함께 작용하여 유발된다. 대부분의 기형은 임신 3주에서 8주 동안에 일어난다.

파열은 파괴적인 과정으로 인해서 이미 형성된 구조물의 형태 변경이 초래된 것을 말한다. 창자폐새를 초래하는 혈관이상과 양막띠에 의한 결함은 파괴인자가 파열을 유발하는 예이다.

변형은 오랜 기간 동안에 걸쳐 태아의 일부분에 가해진 물리적 힘에 의하여 기형이 유발된 것을 말한다. 예를 들면, 곤봉발은 양수에 가해진 물리적 힘때문에 생긴 것이다. 변형은 종종 근육뼈대계통에 생기기 때문에 생후에 고칠 수도 있다.

증후군은 하나의 특정 공통 원인으로 여러 종류의 기형이 같이 생긴 경우를 말한다. 이 용어는 진단이 이미 이루어졌고, 재발의 위험성이 이미 알려져 있다는 뜻을 내포한다. 반면 연합은 두 개 이상의 기형이 우연히 함께 나타날 확률보다는 높은 빈도로 함께 나타나지만, 그 원인은 밝혀지지 않은 것을 말한다. VACTERL 연합(척추뼈이상, 항문이상, 심장이상, 기관식도이상, 콩팥이상, 팔다리이상)이 한 예이다. 비록 진단을 하지는 못하지만 연합은 그것을 구성하는 기형이 한 개 또는 그 이상 발견되면 연합을 구성하는 다른 기형을 찾고자 하는 동기를 부여하므로 중요하다.

환경적 인자

1940년대 초까지 선천결함의 일차적 원인은 유전 요인이라고 추정되었다. Gregg가 임신초기 산모의 풍진이 배아에 이상을 일으킬 수 있다는 보고를 한 후 사람의 선천기형은 환경요인에 의할 수도 있다는 것이 확실해졌다.

1961년에 Lenz가 진정제인 탈리도마이드와 팔다리기형의 연관성을 밝힘으로써 약물이 태반을 지나서 출생결함을 유발한다는 것이 명확해졌다. 그 이후로 여러 약물이 기형유발인자(출생결함을 일으키는 인자)로 밝혀졌다.

기형학의 원칙

어떤 물질의 출생결함 유발 능력을 결정하는 요소들이 정의되었으며 기형학의 원칙으로 정립되었다. 이 원칙은 다음과 같다.

1. 기형유발에 대한 감수성은 수태불의 유전형과 유전구성물질이 주위 환경과 어떠한 방식으로 서로 작용하느냐에 달려 있다. 모체의 유전체 역시 약물대사, 감염에 대한 저항, 기타 수태물에 해를 줄 수 있는 생화학적 또는 분자수준 과정과 관련되어 있으므로 중요하다.
2. 기형유발이낮에 대한 감수성은 그 물질에 폭로되었을 때 배아 또는 태아의 발달단계에 따라 다르다. 선천기형이 유발될 수 있는 가장 예민한 시기는 배아형성기에 해당하는 임신 3주에서 8주 사이이다. 각 기관계통은 하나 또는 그 이상의 민감한 시기가 있다. 예를 들어 입천장갈림증은 주머니배기(6일)에도 유발될 수 있으며, 창자배가 형성되는 동안(14일), 초기 팔다리싹 시기(5주), 입천장선반이 형성되닌 시기(7주)에 모두 유발될 수 있다. 더욱이 대부분의 기형은 배아형성기에 일어나지만 그 전과 그 후에라도 기형은 유발될 수 있으며 따라서 발생기간동안 그 어느 시기도 안전한 때는 없다.
3. 비정상적인 발생의 양상은 기형유발인자의 양과 폭로 기간에 따라 달라진다.
4. 기형유발인자는 발생 중인 세포나 조직에 특이한 방식[기전(mechanism)이라고 함]으로 작용하여 비정상적인 배아형성[병인(pathogenesis)이라고 함]을 일으킨다. 기전으로는 특정 생화학적 혹은 분자생물학적 과정의 억제를 예로 들 수 있으며, 병인의 예로는 세포사망, 세포증식의 감소 또는 그 외의 세포현상을 들 수 있다.
5. 비정상적인 발생은 사망, 기형, 성장늦됨, 기능장애로 나타난다.

감염물질

출생결함을 유발하는 감염물질에는 여러 종류의 바이러스가 포함된다. 풍진은 큰 문제이지만 혈청 항체 역가를 측정할 수 있게 되고 백신이 발달함에 따라 충진에 의한 출생결함의 발생 비율이 현저히 감소되었다. 요즘에는 여성의 약 85%에서 면역성을 보인다.

거대세포바이러스는 매우 위험하다. 종종 산모에게는 증상이 없어도 태아에게 미치는 영향은 매우 심각할 수 있다. 이 감염은 종종 치명적이고, 살아남더라도 수막뇌염을 유발하여 정신늦됨을 유발할 수 있다.

단순포진, 수두, 사람면역결핍바이러스(HIV)가 출생결함을 유발할 수 있다. 단순포진으로 인한 기형은 드물고 대개는 분만 동안 어린이에게 감염이 전달된다. 마찬가지로 후천면역결핍증후군(AIDS)을 유발하는 사람면역결핍바이러스도 기형유발이 낮다. 수두에 감염된 경우에는 출생결함이 20% 정도이다.

다른 바이러스 감염과 고체온증

홍역, 볼거리, 간염, 소아마비, 수두, 에코(ECHO), 콕삭키(Coxsackie) 및 인플루엔자 바이러스가 산모에 감염되어 기형을 유발한다는 보고가 있다. 그러나 이렇나 감염에 의한 기형 발생률은 매우 낮다.

문제가 되는 것은 이런 감염이나 또는 다른 감염원들이 대게가 발열성이어서 체온을 높인다는 점이며 이 고열이 바로 기형유발인자라는 것이다. 고열에 의한 출생결함으로는 뇌없음증, 척추갈림증, 정신늦됨, 작은안구증, 입술갈림증, 입천장갈림증, 팔다리결손, 배꼽탈장, 심장이상 등이 있다. 열성 질환뿐만 아니라 뜨거운 목욕과 고온건조목욕도 체온을 충분히 상승시켜 출생결함을 유발한다.

톡소포자충증과 매독이 출생결함을 유발한다. 원충류 기생충인 툭소포자층(사람뇌척수염병원체)은 충분히 조리되지 않은 고기, 고양이 등의 집짐승, 또는 배설물에 오염된 흙을 통해 감염되는데, 대뇌석회화가 태아톡소포자충증의 특징이다.

방사선

이온화방사선은 빠르게 증식하는 세포를 죽이므로 강력한 기형유발물질이다. 따라서 태아발생단계와 조사량에 따라 어떤 형태의 출생결함도 유발할 수 있다. 또한 원자폭탄에 의한 방사선도 기형을 유발한다. 히로시마와 나가사키의 원자폭탄 투하 때 임신중이었던 생존 여성에 대한 연구를 보면 28%가 유산하였으며 25%에서는 출생한 영아가 출생 후 1년 이내에 사망하였다. 또한 살아 남은 어린이 중에서 25%가 중추신경계통의 이상을 포함한 심각한 출생결함을 보였다. 방사선은 또한 돌연변이 유발물질이어서 종자세포의 유전자 변화와 그에 따른 기형을 초래한다.

화학물질

사람에 있어서 화학물질과 치료약 등의 기형유발에 대한 역할은 다음 두 가지 이유 때문에 평가하기가 어렵다. 첫째, 대부분의 연구에서 약제에 노출되었는지의 여부를 산모의 기억력에 의존하여 확인하여야 한다는 점과, 둘째, 산모에게 투여된 약제의 종류가 너무 많다는 점 때문이다. 미국 국립보건원(NIH)의 한 보고에 의하면 900종의 약물이 산모 한 명 당 평균 네 가지씩 투여되고 있다. 단지 20%의 임산부만이 임신 기간 중 전혀 약물을 투여받지 않은 것으로 알려졌다. 이렇게 많은 종류의 화학약품이 임신 기간 중에 사용되었음에도 불구하고 이들 중 극히 소수만이 기형유발인자인 것으로 명확하게 확인되었다. 가장 좋은 예가 구토방지제와 수면제로 사용된 탈리도마이드이다. 1961년 서독에서 유전적인 원인으로는 매우 드물게 발생하는 팔다리없음증과 팔다리부분없음증의 빈도가 갑자기 증가하였다. 이런 어린이를 대상으로 출생 전 병력을 조사한 결과 산모가 임신 초기에 탈리도마이드를 복용한 사실이 밝혀졌다. 탈리도마이드와 팔다리없음증의 원인결과 관계는 이 약무이 매우 드문 형태의 기형을 유발하였기 때문에 확인할 수 있었다. 만약 결함이 입술갈림증이나 심장기형 등과 같이 흔한 유형이었다면 쉽게 그 관계를 찾아내지는 못하였을 것이다.

간질을 앓는 여성에게 사용되는 diphenylhydantoin(phenytoin)과 valproic acid, trimethadione 등의 항경련제가 기형유발 위험성이 있다. 특히 trimethadione과 diphenylhydantoin은 광범위한 기형을 유발하여 독특한 형태의 이상형태증형성을 나타내기 때문에 이를 트리메타디온증후군, 태아히단토인증후군이라고 부른다. 얼굴갈림증이 이런 증후군에서 특히 공통적으로 일어난다. 또한 valproic acid는 머리얼굴이상을 유발하며 특히 신경관결손을 유발한다.

항정신성약물과 항불안약물이 선천기형을 일으키는 것으로 의심되고 있다. 항정신병약물 중에서 phenothiazine과 lithium이 기형유발인자로 거론되고 있는데, phenothiazine의 기형유발에 대한 증거는 충분하지 않으나 lithium은 매우 강조되고 있는 실정이다 어느 경우에나 임신 중에 사용하는 것은 매우 위험한 것으로 되어 있다.

항불안약물인 meprobamate, chlordiazepine과 diazepam(Valium) 역시 비슷한 양상이 관찰되었다. 전향적 역학조사에서 대조군의 2.6%와 비교하여 meprobaate에 노출된 산모에서 12%의 영아가 심한 기형을 동반하였으며, chlordiazepoxide 노출 산모에서는 11%의 영아가 역시 심한 기형을 동반하였다. 마찬가지로 diazepam을 대상으로 한 과거력 조사에서 임신 기간 중 이 약에 노출된 산모의 영아는 입천장갈림증이 동반된 또는 단독으로 존재하는 입술갈림증의 빈도가 네 배 증가하였다.

항응고제 중에서 warfarin은 기형을 유발하는 반면에 heparin은 그렇지 않은 듯하다. 항고혈압제 중에서 angiotension-converting enzyme(ACE)을 억제하는 약물은 성장늦됨, 콩팥기능장애, 태아사망, 양수과소증 등을 유발한다.

위에서 비교적 상세하게 논의된 약물 이외에 배아나 태아에 심각한 영향을 미칠 가능성이 있는 많은 약제에 대하여 주의할 필요가 있다는 것이 거론된 바 있다. 이 중에서 가장 두드러진 것은 propylthiouracil과 potassium iodide(갑상샘종과 정신발육늦됨), streptomycin(귀머거리), sulfonamide(핵황달), 항우울제인 imipramine(팔다리기형), tetracycline(뼈와 치아 이상), amphetamine(입술 및 입천장갈림증과 심장혈관이상), quinine(귀머거리)이다. 마지막으로 임신 기간 중 가장 흔히 쓰이는 약물인 aspirin(salicylate)은 많은 양을 투여하였을 경웅 ㅔ발생 중인 태아에 타격을 줄 수 있다는 증거가 점차로 늘어나고 있다.

오늘날 큰 문제점으로 대두되는 것은 LSD(lysergic acid diethylamide), PCP(phencyclidine, angel dust), 마리화나, 알코올, 코카인 등과 같은 약물이다. LSD의 경우 팔다리와 중추신경계통의 기형이 보고된 바 있다. 그러나 100편 이상의 연구 논문을 광범위하게 종합하여 보면, 적당한 양으로 쓰인 순도 높은 LSD는 기형 유발을 하지 않을 뿐 아니라 유전결함도 야기하지 않는 것으로 결론지어졌다. 이와 비슷하게 마리화나와 PCP에 대해서도 기형유발에 대한 결정적 증거는 부족한 실정이다. 코카인으로 인한 많은 기형은 이 약물이 혈관수축제로 작용하고 그 결과 저산소증이 초래되어 생긴 것으로 생각된다.

산모의 음주와 선천기형 사이의 연관성은 잘 입증되어 있다. 음주는 정신발육늦됨부터 구조적 이상에 이르기까지 광범위한 결함으르 유발하므로 태아알코올광범위이상(fetal alcohol spectrum disorder, FASD)이라는 용어가 술과 관계된 선천결함에 사용된다. 그 중에서도 가장 심각한 경우를 태아알코올증후군(fetal alcohol syndrome, FAS)이라고 하며 구조적 결함, 성장늦됨, 정신늦됨 등이 나타난다. 알코올관련신경발달이상(alcohol-related neurodevelop-mental disorder; ARND)은 술과 관련된 이상 중 덜 심각현 경우이다. 태아알코올증후군과 알코올관련신경발달이상은 신생아 100명 중에 1명의 비율로 생긴다. 또한 알코올은 정신늦됨을 유발하는 가장 주요한 원인이다.

흡연은 중대한 선천결함과는 관계가 없다. 그러나 흡연은 자궁 속에서의 성장을 지연시키고 조산을 유발하기도 하며 또한 행동장애를 일으킨다는 증거가 있다.

비타민 A 유사체인 아이소트레티노인이 아이소트레티노인배아병증 또는 비타민 A 배아병증이라고 하는 특징적 기형을 가져오는 것으로 알려져 있다. 이 약은 낭포여드름이나 기타 만성피부질환에 사용되는데 기형유발 가능성이 매우 높아 어떤 형태의 기형도 유발할 수 있다. 심지어 에트레티네이트와 같은 국소도포용 레티노이드도 이상을 유발할 수 있다. 최근 엽산이 포함된 종합비타민제제 사용에 대한 지원과 관련하여 대부분의 제제가 비타민 A를 8000 IU 정도를 함유하고 있어서 비타민의 과다 복용으로 유해한 결과가 초래되지 않을까 하는 우려가 있다. 어느 정도의 양이 유해한지는 여러 견해가 있지만 대부분의 과학자들은 25000 IU가 기형유발을 유발하는 문턱값이라는 것에 동의한다.

호르몬

남성화 약품 : 임신 기간 중 유산을 방지하기 위하여 합성 프로게스틴이 종종 사용되었는데, 프로게스틴 중에서 ethisterone과 norethisterone은 남성화 효과가 매우 강하며, 이것에 의하여 여성 배아에서 바깥생식기관의 남성화가 유발되었음이 많이 보고되었다. 이 경우 음핵이 커지며 음순음낭주름의 융합이 다양한 정도로 나타난다.

내분비교란물질 : 내분비교란물질은 외인성 물질로, 발달과정을 관장하는 호르몬의 정상적 조절작용을 방해하는 물질을 말한다. 내분비교란물질은 가장 흔히 에스트로겐수용체를 통한 에스트로겐의 작용을 억제하여 중추신경계통과 생식계통의 발달이상을 유발한다. 한때는 유산을 막기 위하여 흔히 사용되었던 합성 에스트로겐인 디에틸스틸베스테롤이 자궁 속에 있는 동안 이 약에 노출되었던 여성에서 질과 자궁목에 암종의 발병률을 증가시켰다. 또한 노출되었던 여성 중 상당수는 자궁관, 자궁 및 질 윗부분의 선천기형에 의한 기능이상으로 생식기능이 저하되었다. 자궁 속의 남성 배아 역시 영향을 받아 고환기형과 이상정자가 많이 보고되었다. 그러나 여성과는 달리 남성에서는 생식계통 암종의 증가는 볼 수 없었다.

요즘 환경호르몬이 다음 세대에 미치는 영향을 알기 위한 많은 연구가 진행되고 있다. 사람에서는 정자 수 감소와 고환종양발생의 이상을 보이며, 또한 사람이 아닌 다른 동물 종에서는 높은 환경 노출에 의해 남성 뇌의 여성화, 여성 뇌의 남성화와 같은 중추신경계통이상 등이 알려지고 있는데, 이는 환경호르몬이 유발하는 유해성에 대한 각성을 촉구한다. 환경호르몬은 살충제와 산업적 목적으로 사용된 화학물질에서 많이 만들어진다.

먹는 피임약 : 에스트로겐과 프로게스테론이 들어 있는 먹는 피임약의 기형유발 가능성은 비교적 낮은 듯하다. 그러나 디에틸스틸베스테롤 등의 다른 종류의 호르몬이 기형을 유발하기 때문에 임신이 의심되면 피임약 사용은 중지하여야 한다.

코티손 : 생쥐와 토끼를 대상으로 임신의 특정 시기에 코티손을 주사하면 입천장갈림증이 많이 나타난다는 것은 잘 알려진 사실이다. 그러나 사람에서 코티손이 입천장갈림증을 유발하는 환경 요소로서 작용하는지는 아직 분명하지 않다.

산모의 질병

당뇨병이 있는 산모는 임신 기간 중 탄수화물 대사의 이상으로 인하여 조산, 신생아사망, 비정상적으로 큰 영아, 선천기형 등의 발생빈도가 높다. 당뇨병 산모의 어린이는 정상 산모보다 선천기형의 위험률이 3~4배에 달하며 만성 당뇨병 산모인 경우는 거의 80% 이상에 달하는 것으로 보고되었다. 꼬리쪽이상발생 등 여러 종류의 선천기형이 유발된다.

이러한 기형에 관계하는 요인은 아직 분명하지 않지만 아마도 비정상적인 혈중 포도당 농도에 기인할 것이며 인슐린은 기형 유발을 하지 않는 것으로 생각된다. 이러한 견지에서 산모의 당뇨병 정도의 기간이 기형 발생과 깊은 관련이 있는 것으로 여겨진다. 또한 임신하기 전에 인슐린을 사용하여 산모의 포도당 대사를 철저하게 조절하면 선천기형의 발생률은 감소한다. 그러나 인슐린 치료법은 저혀랑 증세의 빈도와 정도를 증가시킨다. 여러 동물실험에 따르면 창자배형성 및 신경관형성 시기에 배아는 초도당을 에너지원으로 사용하는데, 이 때 잠깐 동안 혈당이 낮아지는 것 자체가 기형을 유발할 수 있다. 따라서 임신한 당뇨병 환자를 치료할 때에는 각별한 주의가 필요하다. 인슐린비의존성 당뇨의 경우에 먹는 혈당강하제가 사용되기도 하늗네, 그 종류에는 sulfonylurea와 biguanide가 있다. 두 종류 모두 기형유발인자로 생각되기 때문에 그 사용에 있어서 주의를 요한다.

페닝케톤뇨증이 있는 산모는 페닐알라닌디하이드록실레이즈 효소가 결핍된 상태로서 혈중 페닐알라닌 농도가 증가되어 있으며, 그 태아는 정신늦됨, 작은 머리증, 심장결함 등을 보인다. 임신 전에 페닐알라닌의 혈중 농도를 낮춤으로써 기형 발생의 위험성을 정상 수준으로까지 낮출 수 있다.

영양결핍

비록 실험적으로는 많은 종류의 영양결핍, 특히 비타민결핍이 기형을 유발하는 것으로 알려져 있으나 사람에게서는 확실한 증거가 없다. 산모의 요오드결핍과 관계된 유행성크레틴병을 제외하고는 사람과 실험동물에서 일치하는 결과를 보이는 것은 없다. 그럼에도 불구하고, 이러한 증거들은 임신 전이나 임신 중에 산모의 영양상태가 좋지 않으면 저체중아를 낳거나 출생결함을 초래할 수 있음을 시사한다.

비만

미국에서 비만이 만연하여 지난 15년 간 거의 두 배로 증가하였다.

임신 전 비만은 신체비만지수가 30kg/㎡ 이상인 경우를 말하며, 신경관결함이 있는 아이를 출산할 확률이 2~3배 높다. 확정된 원인은 없지만 초도당, 인슐린 혹은 다른 인자에 영향을 주는 산모의 대사이상과 관련이 있는 것 같다. 임신 전 비만은 심장결함, 탈장 및 다발성 이상이 있는 아기를 가질 위험이 높아진다는 연구결과가 있다.

저산소증

저산소증은 여러 종류의 실험동물에서 선천기형을 유발하지만 사람에서는 아직 확실하지 않다. 고원지대에서 출생한 어린이는 해변 근처에서 태어난 어린이보다 대개 가볍고 작긴 하지만 선천기형의 빈도가 증가했다는 증거는 전혀 없다. 또한 청색증을 동반하는 심장혈관 질환이 있는 산모에서 종종 작은 영아가 출산되지만 심각한 선천기형은 없는 것으로 알려져 있다.

중금속

몇 해 전 일본에서 주로 어류로 식사를 한 많은 산모에게서 뇌성마비와 비슷한 여러 신경학적 증상을 보이는 어린이가 출산한 예가 있다. 조사 결과 그 어류는 유기수은을 다량 함유하고 있었으며, 이것은 산업 시절에서 미나미타만을 비롯한 일본 연안으로 방류된 것으로 밝혀졌다. 많은 경우에 산모 자신은 별다른 증상을 보이지 않으므로 태아가 모체에 비하여 수은에 훨씬 예민하다는 것을 알 수 있었다. 미국에서는 수은이 함유된 곰팡이제거제가 뿌려진 옥수수를 돼징 ㅔ먹여 산모가 그 고기를 먹은 후에 비슷한 결과가 생겼다. 또한 이라크에서도 수은을 함유한 곰팡이제거제가 뿌려진 곡식을 산모가 먹은 후에 수 천 명의 어린이가 영향을 받은 경우가 있다.

납은 유산율의 증가, 성장늦됨, 신경장애 등과 관련이 있다.

남성매개형 기형유발

여러 연구 결과 화학물질과 에틸니트로소유레아, 방사선 등에 노출되면 남성생식세포에 돌연변이가 유발될 수 있다는 점이 지적되었다. 역학조사에서도 수은, 납, 유기용매, 알코올, 흡연 그리고 다른 물질 등에 대한 아버지의 직업적, 환경적 노출이 자연유산, 저체중아 출산 그리고 출생결함과 관련되어 있음을 보여준다. 아버지가 나이가 많은 경우에서 손발결함 및 신경관결함, 다운증후군 그리고 새로운 보통염색체우성돌연변이가 발생할 빈도가 높다. 흥미롭게도 20살 이하의 젊은 남자에게서도 출생결함이 있는 아이가 생길 가능성이 비교적 높았다. 남성매개형 독성의 기전은 정낭액을 통한 전달, 아버지의 작업복을 통해 집에 들어온 화학물질에 의한 집안의 오염 등이다. 출생결함이 있는 남성은 출생결함이 있는 아이를 가질 위험성이 2~3배 높다는 연구 결과도 있다.

산전진단

자궁 속 태아의 성장과 발달을 평가하는 방법으로는 초음파검사, 모체혈청 선별검사, 양수천자, 그리고 융모막융모생검 등이 있다. 이러한 방법을 통하여 선천기형, 염색체이상 등을 찾아내고 배아의 전반적인 성장, 태반 혹은 자궁 이상과 같은 임신 합병증을 알 수 있다. 자궁 속 치료법의 개발과 사용은 이제 태아도 환자라는 새로운 개념을 예고하고 있다.

초음파검사법

초음파검사법은 조직에서 반사되는 고주파 음파를 이용하여 영상을 만들어 내는 비교적 비침습 기법이다. 배경유 혹은 질경유법으로 시행하며, 질경유법이 고해상도의 영상을 만들 수 있다. 사실 이 기법은 1950년대에 개발되었으며, 현재는 큰 혈관 속 혈류, 심장판막의 움직임, 기관과 기관지 속 액체의 흐름 등을 검색할 정도로 진보되었다. 이 기법은 미국에서 산모의 약 80%가 적어도 한 번은 시행할 정도로 안전하고 보편적이다.

초음파로 알 수 있는 중요한 지표로는 태아의 나이와 성장, 선천이상의 유무, 양수의 양과 같은 자궁 속 환경 상황, 태반의 위치와 탯줄 속 혈류, 그리고 뭇임신 여부 등이다. 이런 모든 지표들은 임신관리를 위한 적절한 방법을 찾는 데 이용된다.

태아의 나이와 성장을 결정하는 것은 임신관리에 있어 특히 저체중아 관리에 매우 중요하다. 실제로 저체중아를 임산한 경우 초음파검사로 관리하면 그렇지 않은 경우보다 사망률이 60% 감소한다. 태아의 나이와 성장은 임신 5~10주 동안은 머리엉덩길이로 측정된다. 10주 이후에는 머리뼈의 마루뼈사이지름, 넙다리뼈 길이, 배둘레와 같은 여러 측정방법을 복합해서 잉요한다. 이런 지표를 여러 번 계측하면 태아 성장의 양상을 결정하는 데 유용하다.

초음파검사로 알 수 있는 선천기형으로는 신경관결함인 뇌없음증과 척추갈림증, 배꼽탈장과 배벽갈림증과 같은 배벽결함, 심장결함, 입술갈림증과 입천장갈림증과 같은 얼굴결함 등이다.

모체혈청 선별검사

태아상태를 생화학적 지표를 이용하여 검사하고자 모체혈청 선별검사법이 개발되었다. 혈청 속 알파태아단백이 한 예이다. 이것은 정상적으로 태어 간에서 생성되며 발생 약 14주에 최대치에 이르고 태반을 통해 산모의 혈액으로 간다. 따라서 임신 둘째 삼분기 동안 산모의 혈청 속 농도가 증가하고 임신 30주 이후에는 점차 감소하기 시작한다. 신경관결함과 배꼽탈장, 배벽갈림증, 방광번짐증, 양막띠증후군, 엉치꼬리기형종 그리고 창자폐쇄증과 같은 다른 심각한 이상이 있는 경우 양수와 산모 혈청에서 알파태아단백 수치가 증가한다. 반면 다운증후군, 18세염색체, 성염색체이상, 세배수체의 경우 알파태아단백의 농도는 감소한다. 이런 경우 사람융모생식샘자극호르몬과 비결합 에스트리움의 혈청농도도 감소한다. 그러므로 모체혈청 선별검사는 태아 상태를 초기에 평가하는 비침습 방법이다.

양수천자

양수천자를 시행하는 동안 초음파로 확인하면서 배를 경유하여 양막공간으로 주사바늘을 찔러넣고 약 20~30mL의 양수를 채취한다. 따라서 이 방법은 14주 이전에는 양수의 양이 충분하지 않으므로 시행하지 않는다. 이 방법에 의해 태아가 사망할 위험성은 1%이며, 숙련자가 시행할 경우 그 이하이다.

채취한 양수에서 생화학적 인자인 알파태아단백과 아세틸콜린에스테르효소를 분석한다. 또한 양수에 있는 태아세포를 이용하여 핵형과 기타 유전학적 분석을 한다. 배양된 세포는 불행히도 빨리 분열하지 않으므로 분열촉진물을 배양액에 첨가하여 충분한 양의 중기 세포를 얻어야만 한다. 배양에는 8~14일이 소요되므로 진단이 지연될 수 있다. 일단 염색체를 얻게 되면 자리옮김, 염색체파열, 홑염색체나 세염색체 등과 같은 주요 염색체이상을 찾을 수 있다. Giemsa 염색법과 같은 틈수염색을 하여 각 염색체의 고유한 띠모양을 볼 수도 있다. 나아가서는 사람 유전자의 염기 서열이 점차 밝혀짐에 따라 중합효소연쇄반응과 유전형분석과 같은 보다 정교한 분자수준의 분석을 시행하면 유전이상 검색의 수준을 올릴 수 있을 것이다.

융모막융모생검

융모막융모생검은 배나 질을 통해 주사바늘을 태반으로 찔러 넣어 5~30g의 융모조직을 흡인생검하는 방법이다. 생검 즉시 세포를 분석할 수 있지만 정상 태반에서도 흔히 염색체이상이 관찰되기 때문에 결과의 정확도에는 문제가 있다. 따라서 바깥층의 영양막세포를 트립신 처리하여 중심의 중간엽세포만 분리한다. 수많은 세포를 얻을 수 있기 때문에 2~3일 정도 배양하면 충분히 유전자분석을 시행할 수 있다. 따라서 태아의 유전적 특징을 검사하는 시간은 양수천자보다 짧다. 그러나 이 방법에 의한 태아 사망의 위험도는 양수천자의 2배 이상이며, 또한 팔다리축소결함의 위험성을 동반한다는 지적이 있다.

일반적으로 이러한 산전진단 방법이 모든 산모에게 시행되는 것은 아니며(초음파는 점점 대중화되고 있기는 하다) 위험성이 높은 임신의 경우에 실시된다. 이런 검사는 사놈의 나이가 35살 이상일 경우, 가족력 상 신경관결함이나 다운증후군 같은 염색체이상이 있는 영아를 출산한 경험이 있는 경우, 당뇨병과 같은 산모의 질병이 있는 경우, 초음파검사 혹은 혈청분석 결과 비정상이 나온 경우에 적용된다.

태아치료법

태아수혈

어머니의 항체 혹은 다른 원인으로 태아에 빈혈이 있는 경우 태아에 대한 수혈을 시행한다. 초음파를 이용하여 주사바늘을 탯줄의 배꼽정맥에 삽입하고 직접 수혈한다.

태아의 내과적 치료

산모에게 태아의 감염, 심장부정맥, 갑상샘기능저하와 그밖의 내과적 문제점을 설명하고 태반을 통한 치료를 시행한다. 그러나 어떤 경우에는 태아의 볼기에 근육주사하거나 배곱정맥을 통해 직접 약물을 투여할 수도 있다.

태아수술

초음파와 수술기법이 발달하였기 때문에 태아에 대한 수술이 가능하다. 그러나 산모, 영아 및 다음 번 임신에 대한 위험 때문에 잘 숙련된 팀이 시술해야 하며, 혹은 수술 외 다른 방법이 없는 경우에 시행한다. 여러 형태의 수술을 시행할 수 있고, 기관이나 몸 공간에서 액체를 제거하기 위한 지름술이 시행된다. 예를 들어, 요도의 폐쇄성 질환이 있는 경우 돼지꼬리형카테터를 태아 방광에 삽입한다. 이 경우 한 가지 문제점은 콩팥 손상이 오기 전에 진단을 해야 한다는 것이다. 자궁밖 수술은 자궁을 절개하고 태아에 직접 수술을 하는 것이며, 선천가로막막탈장의 재건, 허파의 남종성(샘모양종양) 병변의 제거, 척추갈림증의 재건 등에 이용되고 있다. 탈장과 허파의 병변은 기준을 잘 정하여 대상을 선정한 후 재건하여 주면 그 예후가 매우 좋은데, 만일 수술을 하지 않으면 태아의 죽음을 피할 수 없는 경우가 그러한 예이다. 신경관결함은 생명을 위협하는 것이 아니기 때문에 이에 대한 수술의 시행 여부에 대해서는 이론의 여지가 많다. 또한 비록 수술을 통해 속박된 척수를 자유롭게 하고 소뇌가 큰구멍으로 탈장하는 것을 예방하더라도 신경학적 기능이 증진된다는 결정적 증거 또한 없다.

줄기세포 이식 및 유전자치료법

발생 18주 이전의 태아는 어떠한 면역적격성도 발달되어 있지 않기 때문에 이 시기에는 거부반응 없이 조직이나 세포를 이식할 수 있다. 이 분야에 관한 연구는 조혈줄기세포를 이용한 면역결핍과 조혈장애의 치료에 초점이 맞추어지고 있다. Tay-Sachs 및 남종성섬유증 같은 유전성 대사이상을 위한 유전자치료법이 연구 중이다.

출생결함의 예방

많은 출생결함은 예방할 수 있다. 예를 들어 요오드를 함유한 소금이나 물을 처방하면 크레틴병으로 인한 정신늦됨과 뼈기형을 예방한다. 당뇨환자나 PKU 환자의 경우 임신 전에 엄격한 대사조절을 하면 자녀에게 출생결함이 생길 가능성을 낮출 수 있다. 엽산투여는 척추갈림증 및 뇌없음증과 같은 신경관결함의 발생 가능성을 낮추고 또한 고열에 의한 이상 발생의 위험을 감소시킨다. 임신 전체 기간 동안 음주와 약물복용을 중지하면 출생결함의 빈도는 감소한다. 모든 예방 전략의 공통분모는 임신 전에 시행한다는 것이다. 이런 방식은 저체중아의 예방에도 도움을 준다.

의사가 가임기 여성에게 처방할 때 임신의 가능성과 화합물에 의한 잠재적인 기형유발 가능성을 고려하는 것이 중요하다. 최근 retinoid에 의해 심각한 머리얼굴기형, 심장기형과 신경관결함이 있는 수백 명의 아이들이 태어났다. 이 약물은 낭포여드름의 치료약인 isotretinoin뿐만 아니라 일반적인 여드름과 주름제거용 국소도포제로 사용되는 tretinoin이 그것이다. 경구투여는 기형유발의 가능성이 매우 높고, 최근 연구에 의하면 국소도포 역시 이상을 유발할 수 있다. 여드름 환자는 대게 어리고 성적으로도 활발한 연령이기 때문에 이러한 약제는 주의 깊게 사용하여야 한다.

Geschrieben von Sooji Shin